Bị châm ngòi bởi các vụ giết người ở Huế trong ngày lễ Phật Đản, nên trong suốt mùa hè năm 1963, các tăng ni, phật tử trong nước đã tổ chức các cuộc biểu tình lớn trên phạm vi toàn quốc đòi bình đẳng tôn giáo, phản đối sự thiên vị tôn giáo của chính phủ Ngô Đình Diệm.[37][49] Để đối phó với tình trạng hỗn loạn lúc bấy giờ, chính quyền đã điều động cảnh sát và quân đội có vũ trang đàn áp các cuộc biểu tình. Cảnh sát dùng lựu đạn cay, lựu đạn khói và chó nghiệp vụ giải tán đám đông khiến hàng trăm người bị thương. Chính phủ sau đó huy động lực lượng Đặc biệt của QLVNCH tổ chức các cuộc tấn công vào chùa chiền tại Sài Gòn và Huế, bắt giam trên nghìn người, hàng trăm người khác mất tích, được cho là đã bị giết.[50] Khi sự bất bình trong dân chúng ngày một dâng cao, một nhóm sĩ quan QLVNCH bao gồm Dương Văn Minh cùng một số tướng lĩnh khác đã lên kế hoạch và thực hiện một cuộc đảo chính do Hoa Kỳ hậu thuẫn vào tháng 11. Trong nhóm tướng lĩnh tham gia đảo chính có sự góp mặt của Tôn Thất Đính, một người vốn được cho là đứng đầu sổ về lòng trung thành với Tổng thống Diệm và là tâm phúc của ông Cẩn.[51] Việc Tôn Thất Đính đổi phe làm nội gián cho nhóm đảo chính trong lúc vẫn được ông Diệm và ông Nhu tin tưởng được xem là bước ngoặt quyết định.[52][53] Hai anh em bị lật đổ và hành quyết sau khi nhận ra một cách muộn màng sự phản bội của người mà mình tin tưởng.[54][55]

Sau sự sụp đổ của gia đình họ Ngô, công chúng Nam Việt Nam đã gây áp lực lên phía Nhà Trắng ép họ cần có một đường lối cứng rắn để đối phó với ông Cẩn.[56] Lúc này người ta phát hiện một mồ chôn tập thể chứa 200 cái xác trong đất của ông. Lãnh sự Hoa Kỳ tại Huế, John Helble, xác nhận sự tồn tại của các dãy ngục tối kiểu thế kỷ 18 với những phòng giam bẩn thỉu, tối tăm ở khu Chín Hầm. Nơi đây vốn được người Pháp xây làm kho chứa vật liệu, vũ khí.[57] Sau sự kiện Nhật đảo chính Pháp, người Nhật thu gom toàn bộ vũ khí ở đây, khu Chín Hầm bị bỏ trống.[58] Sau khi nắm quyền, ông Cẩn cho cải tạo các căn hầm này làm trại giam.[3] Dù tướng Trần Văn Đôn đã khẳng định với người dân rằng khu phức hợp này đã có từ thời Pháp thuộc, nhưng họ vẫn coi ông Cẩn như một kẻ giết người hàng loạt. Vào ngày 4 tháng 11, hai ngày sau khi cuộc đảo chính kết thúc, hàng nghìn người dân giận dữ đã cuốc bộ ba cây số đến dinh thự của ông Cẩn tọa lạc ở vùng ngoại ô phía nam của Huế, nơi ông đang sống với người mẹ già, để đòi báo thù. Chính quyền quân sự dùng dây thép gai và xe bọc thép bao vây khuôn viên nhà, dự đoán rằng dân chúng sẽ nổi loạn và tấn công ông Cẩn.[56] Tuy nhiên, lúc này ông Cẩn đã chạy vào ẩn náu trong nhà thờ Dòng Chúa Cứu Thế và đang cân nhắc việc xin người Mỹ cho phép tị nạn chính trị.[56] Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ lúc bấy giờ đang đứng trước tình huống tiến thoái lưỡng nan vì che chở cho ông Cẩn đồng nghĩa rằng họ đang bảo vệ một chế độ độc tài thối nát đã tra tấn và giết hại hàng trăm ngàn dân thường, còn nếu để cho đám đông căm phẫn tấn công ông Cẩn thì sẽ khiến danh tiếng của chính quyền quân sự mới do Hoa Kỳ hậu thuẫn bị tổn hại.[56][59] Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ khi đó đã ra chỉ thị:

"Ngô Đình Cẩn cần được cấp quyền tị nạn nếu ông ta gặp nguy hiểm về mặt thể chất từ bất kỳ phía nào. Nếu [ông ta] được cấp quyền tị nạn, [hãy] giải thích cho chính quyền Huế [hiểu] rằng bạo lực sẽ làm tổn hại đến uy tín của chế độ mới trên trường quốc tế. Cũng xin nhắc lại với họ rằng Hoa Kỳ từng có hành động tương tự để bảo vệ Thích Trí Quang khỏi chính quyền ông Diệm và trường hợp ông Cẩn lần này cũng tương tự như vậy."[59]

Tòa Bạch Ốc gửi điện tín đến Đại sứ quán Hoa Kỳ ở Sài Gòn vào ngày 4 tháng 11 đồng ý di tản mẹ con ông Cẩn. Tướng Đỗ Cao Trí, Tư lệnh Quân đoàn I của QLVNCH, người từng tham gia đàn áp Phật tử ở Huế, có nói riêng với ông Cẩn rằng chính quyền sẽ cho phép ông rời khỏi Việt Nam an toàn. Vào ngày 5 tháng 11, ông Cẩn đến lãnh sự quán Hoa Kỳ tại Huế cùng một chiếc vali chứa đầy Mỹ kim. Cũng trong sáng ngày hôm đó, tướng Trí được lệnh của Hội Đồng Quân Nhân Cách Mạng đưa hai mẹ con ông Cẩn về Sài Gòn.[60] Tướng Trí chỉ hứa với ông Cẩn rằng hai người sẽ an toàn lên một máy bay Mỹ vào Sài Gòn, tại đó quan chức sứ quán sẽ tiếp đón ông.[59] Trên chuyến bay vào nam, ông Cẩn được tháp tùng bởi bốn người Mỹ: một phó lãnh sự, hai quân cảnh và một trung tá.[56] Ông Cẩn lúc bấy giờ đã có ý định xin được tị nạn ở Nhật Bản.[59]

Tuy nhiên, Đại sứ Hoa Kỳ Henry Cabot Lodge, Jr. lại có phương án khác.[61] Nguyên trước đó, khi biết tin Ngô Đình Cẩn đang tị nạn tại Lãnh sự quán Hoa Kỳ, tướng Đỗ Cao Trí đến Tòa lãnh sự Mỹ cảnh báo cơ quan này đừng chứa chấp ông Cẩn vì nếu dân chúng Huế tràn vào phá Tòa lãnh sự và hành hung ông Cẩn thì không có lực lượng nào giữ được an ninh. Tòa lãnh sự Mỹ quyết định trao trả Ngô Đình Cẩn cho chính quyền Việt Nam Cộng hòa.[62] Chính vì vậy, thay vì cử các quan chức sứ quán đến sân bay Tân Sơn Nhứt tiếp đón mẹ con ông Cẩn, Lodge đã cử nhân viên CIA Lucien Conein, người trước đó đã hỗ trợ nhóm tướng lĩnh lập kế hoạch đảo chính ông Diệm.[61] Conein đón bắt ông Cẩn ngay tại sân bay và giao cho quân Cách Mạng giam giữ tại khám đường Chí Hòa. Đại sứ Lodge nói rằng Tướng Đôn đã hứa sẽ xử lý ông Cẩn "về mặt pháp lý và tư pháp". Ông báo với Washington rằng Hoa Kỳ không cần phải cấp phép tị nạn cho ông Cẩn nữa, nói rằng: "Đối với tôi, dường như lý do chúng ta cho ông ta tị nạn không còn tồn tại".[59][63] Ông cũng nhấn mạnh rằng Hoa Kỳ không thể can thiệp vào các vấn đề liên quan tới tư pháp, vì ông Cẩn "chắc chắn là một nhân vật đáng trách, một người xứng với tất cả sự ghê tởm mà ông ta hiện đang phải nhận". Lodge lý luận rằng vì nếu Cẩn không bị giết, việc bảo vệ ông sẽ tạo ấn tượng rằng Hoa Kỳ ủng hộ các hoạt động đi ngược với luật pháp của ông. Đại sứ Lodge từng kể lại rằng Quốc trưởng Dương Văn Minh khi đó từng đảm bảo rằng ông Cẩn sẽ nhận được sự khoan hồng ngay cả khi bị kết án tử hình. Tuy nhiên, lời nói này mâu thuẫn với Conein khi ông này khẳng định rằng lực lượng QLVNCH muốn ông Cẩn phải chết.[59] Vụ án xét xử ông Cẩn đã phải đối mặt với những điều bất lợi khi hàng ngàn tù nhân chính trị được thả ra thay nhau tường thuật những câu chuyện về các vụ tra tấn dưới bàn tay của anh em nhà họ Ngô.[63]